Europa, 1347. Een ramp dreigt zich te voltrekken. De Zwarte Dood bereikt Europa en heeft de bevolking van Europa gehalveerd.

De spelers starten in de verschillende regio’s in Europa, terwijl de pest zich over het hele continent verspreidt, en ze willen hun populatie vergroten in deze tumultueuze tijd. Daarbij krijgen ze hulp van de verschillende klassen in de middeleeuwen. De boeren zorgen voor groei van de bevolking, de wijze monniken zorgen ervoor dat de ratten wegblijven, de rijke koopmannen vluchten wanneer de pest in de buurt komt, de oorlogvoering van de ridders verspreidt de pest naar nieuwe gebieden, de heksen controleren de verspreiding met behulp van magie en hekserij, terwijl de koningen de plaag voorkomen door in versterkte paleizen te verblijven. De pest maakt echter geen onderscheid, want voor de ratten is niemand veilig. Wanneer de pestepidemie zich terugtrekt en het spel eindigt, wint de speler waarvan de grootste populatie nog in leven is.

In Rattus Big Box speel je door het uitgebreide bord niet alleen in Europa, maar ook in Afrika. Verder bevat Rattus Big Box de Pied Piper uitbreiding, de Africanus uitbreiding, de Academicus uitbreiding en de splinternieuwe uitbreiding Guilds and Inns. Ook bevat Rattus Big Box nog een bonusmodule. Alle uitbreidingen kunnen met elkaar worden gecombineerd.